Förderprojekt QC4CM

 

Modellbasierte Qualitätsregelung zur kontinuierlichen Herstellung von pharmazeutischen Granulaten

 

Motivation

Urheberrecht: © DFG

Die kontinuierliche Prozesskette der Nassgranulierung und Trocknung ist ein wichtiger Schritt in der pharmazeutischen Herstellung. Für die Herstellung eines pharmazeutischen Granulats werden die pulverförmigen Wirk- und Hilfsstoffe unter Hinzugabe von Wasser mithilfe eines Extruders homogenisiert. In einem anschließenden Prozessschritt erfolgt eine kontrollierte Trocknung des Granulats, welches im Nachgang zu Tabletten gepresst werden kann.

Die klassische Herstellung von pharmazeutischen Granulaten erfolgt üblicherweise im Rahmen einer Batchproduktion. Aufgrund der Nachteile dieses diskontinuierlichen Produktionsverfahrens, resultiert das Interesse an einer kontinuierlichen Herstellung (CM) der Granulate. Die CM bringt jedoch neue Herausforderungen mit sich, was sowohl die Überwachung der Produktqualität als auch die Regelung des Partikelherstellungsprozesses betrifft. Klassischerweise wird die Qualität der pharmazeutischen Produkte sichergestellt, indem der Bereich der kritischen Prozessparameter (CPP) der Verarbeitungseinheiten statistisch untersucht und die daraus resultierenden Produktqualitäten in einer umfassenden Versuchsplanung bestimmt werden. Mithilfe der so bestimmten CPPs können die gewünschten kritischen Qualitätsattribute (CQA) des pharmazeutischen Granulats erreicht werden. Eine quantitative Vorhersage und Regelung der CQAs ist bisher jedoch nicht möglich. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es daher, mithilfe einer KI-gestützten modellbasierten Regelung optimale CPPs zu bestimmen und somit die kontinuierliche Qualität der CQAs zu gewährleisten.

 

Projektziele und Methoden

Im Rahmen dieses Forschungsprojektes erfolgt in Kooperation mit der HHU Düsseldorf die Entwicklung eines KI-gestützten modellbasierten Regelungskonzepts zur Qualitätsregelung der CQAs pharmazeutischer Produkte, welche mithilfe einer kontinuierlichen Prozesskette, bestehend aus Dosierung, Doppelschnecken-Nassgranulation und Trocknung, hergestellt werden. Zur Umsetzung der Qualitätsregelung erfolgt eine aktive Anpassung der CPPs an jeder Verarbeitungseinheit, wodurch auftretende Schwankungen innerhalb des Herstellungsprozesses kompensiert werden können.

Um die wesentlichen Dynamiken des gesamten Prozesses abzubilden, werden zunächst die physikalischen und datenbasierten Modelle mittels eines Quality-By-Design-Ansatzes kombiniert. Mithilfe der erstellten quantitativen Modelle werden die Zusammenhänge zwischen dem zeitlichen Verlauf der Prozesszustände und der Qualität des getrockneten Granulats bestimmt. Die somit erhaltenen Grey-Box-Modelle werden in einer Kaskadenregelung zur expliziten Regelung der CQAs eingesetzt, sodass die Maschinenparameter entsprechend der Qualitätsanforderungen manipuliert werden. Mithilfe von prozessanalytischen Technologien können die CQAs in der gesamten Prozesskette gemessen und gespeichert werden. Basierend auf den gespeicherten Daten werden die optimalen Sollwerte der CQAs mithilfe eines statischen Optimierungsproblems ermittelt. Dadurch wird ein optimaler Wirkstoffgehalt des pharmazeutischen Granulats erreicht. Die entwickelten Ansätze werden abschließend an einer Laboranlage an der HHU Düsseldorf validiert.

 

Innovation und Perspektiven

Während der Bereich der kontinuierlichen Herstellung in den letzten Jahren in der pharmazeutischen Industrie und Wissenschaft in den Mittelpunkt des Interesses gerückt ist, fehlen nach wie vor fortschrittliche Regelungsstrategien und ein entsprechender Automatisierungsgrad für deren Umsetzungen. Die bisher bestehenden Forschungslücken, wie fehlende Modelle zur Beschreibung der gesamten Prozesskette, mangelnde prozessanalytischen Technologien sowie einer Qualitätsregelung der CQAs, können mithilfe des im Rahmen dieses Forschungsprojekts entwickelten Regelungskonzepts geschlossen werden. Eine erfolgreiche Erfüllung der Projektziele verspricht demnach entscheidende Fortschritte im Bereich prozessanalytischer Technologien und Strategien zur Prozessüberwachung sowie in der Realisierung einer Qualitätsregelung für die kontinuierliche Herstellung pharmazeutischer Produkte.

 

Projektpartner
Heinrich Heine Universität Düsseldolf